Новости в области разработки инновационных лекарств
Дайджест №11 (апрель 2024)
Подготовлено Отделом информации ИФАВ РАН
1. Зилукоплан: первое одобрение
Zilucoplan: FirstApproval
Matt Shirley
Drugs 2024, 84, 99–104
Генерализованная миастения - это аутоиммунное заболевание, которое приводит к развитию слабости мышц вследствие нарушения нервно-мышечной передачи. Чаще всего происходит нарушение работы жевательных, лицевых, глазных мышц, реже - мускулатуры органов дыхания. У многих пациентов с генерализованной миастенией наблюдаются клиническая инвалидность, хроническое бремя болезней и побочные эффекты, связанные с хроническими заболеваниями. Большинство методов лечения неспецифически подавляют различные аспекты иммунной системы, но не оказывают непосредственного воздействия на причинные механизмы повреждения тканей и часто имеют профили побочных эффектов, которые негативно воздействуют на пациентов. Таким образом, существует значительная потребность в целевой, хорошо переносимой терапии, которая потенциально может улучшить контроль заболевания и повысить качество жизни пациентов. Зилукоплан, продаваемый под торговой маркой Zilbrysq, представляет собой макроциклический пептид, состоящий из 15 аминокислот и используемый для лечения генерализованной миастении. 18 октября 2023 г. зилукоплан одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения генерализованной миастении у взрослых. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование фазы 2 для изучения эффекта подкожного введения зилукоплана в дозах 0,1 мг/кг или 0,3 мг/кг ежедневно у взрослых пациентов. 57 пациентов в возрасте 18–74 лет были рандомизированы 1:1:1 на ежедневное подкожное введение плацебо, зилукоплан 0,1 мг/кг или зилукоплан 0,3 мг/кг в течение 12 недель. В ходе испытания было установлено, что более высокая доза зилукоплана была связана с более быстрым и выраженным клиническим и фармакодинамическим эффектом. Зилукоплан позволил добиться быстрого, значимого и устойчивого улучшения в течение 12 недель у широкой популяции пациентов с умеренной и тяжелой формой генерализованной миастении. Подкожное введение зилукоплана в целом хорошо переносилось в клинических исследованиях. Побочными явлениями были головные боли, частота возникновения которых была сходной в группах плацебо и зилукоплана, а также диарея и увеличение уровня липазы, оба из которых имели более высокую частоту в группе зилукоплана, чем в группе плацебо. Зилукоплан - первый препарат для терапии генерализованной миастении, которую пациенты могут самостоятельно назначать в качестве быстрой и хорошо переносимой подкожной инъекции. Таким образом, зилукоплан может обеспечить предпочтительную альтернативу стационарному или внутривенному лечению генерализованной миастении
2. Выбор дозы для клинического развития в лечение гипертонии: случай апроцитентана и уроки прошлого
Dose Selection for Clinical Development in the Treatment of Hypertension: The Aprocitentan Case and Lessons from the Past
M.Bellet et al.
Medical Research Archives 2024, 12, 1-15
Гипертония является общепризнанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, инсульт и хронические заболевания почек. По мере старения населения и более высокой распространенности ожирения число больных гипертонией, вероятно, будет продолжать расти. Апроцитентан (ACT-132577) является мощным пероральным двойным антагонистом рецепторов эндотелина-1 (ET-1) и представляет собой новую потенциальную терапию для гипертоников. Эндотелин-1 (ET-1) регулирует тонус сосудов и артериального давления. Это мощный сосудосуживающий пептид, состоящий из 21 аминокислот и вызывающий нейрогормональную и симпатическую активацию, а также гипертоническое поражение органов-мишеней (в том числе сосудистую гипертрофию и ремоделирование). Экспрессия ET-1 в сосудах увеличивается при гипертонии. Апроцитентан одобрен FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения неконтролируемой артериальной гипертонии 19 марта 2024 г. Показанием к его назначению является отсутствие контроля артериального давления на фоне других гипотензивных средств. Важной особенностью препарата, облегчающего его практическое применение, является отсутствие значимых межлекарственных взаимодействий. В клиническом исследовании фазы 3 апроцитентан назначался пациентам с резистентной артериальной гипертонией. Исходно всем пациентам на 4 недели назначалась фиксированная комбинация валсартана/амлодипина/гидрохлортиазида 5/160/25 мг или 10/160/25 мг. Если через 4 недели пациент не достигал целевых значений артериального давления, он рандомизировался к приему апроцитентана 12,5 мг или 25 мг или плацебо в течение 4 недель (1 часть исследования). Затем в течение 32 недель все пациенты получали 25 мг апроцитентана (2 часть исследования). Наконец, в третьей части исследования пациенты получали 25 мг апроцитентана или плацебо (ре-рандомизация). Всего в испытании участвовали 730 пациентов. Самым частым побочным эффектом была легкая или умеренная задержка жидкости и отеки, которые выявлялись у 9% пациентов группы апроцитентана 12,5 мг, 18% группы 25 мг и 2% группы плацебо. У 7 пациентов, получавших апроцитентан, это привело к отмене препарата. Поскольку эффективность дозы 12,5 мг была сопоставима с 25 мг через 4 недели лечения, когда был достигнут основной гипотензивный эффект препарата, одобренной дозой является 12,5 мг. Следует отметить, что максимальный эффект достигался при дозе около 30 мг, причем половина эффекта достигается при дозе около 10 мг с выходом на плато. Препарат противопоказан при беременности. Таким образом, применение апроцитентана может быть эффективной терапией в лечении пациентов с резистентной артериальной гипертензией.
3. Противоопухолевые препараты для лечения болезни Альцгеймера и деменции: данные доклинических и обзорных исследований
Antineoplastics for treating Alzheimer's disease and dementia: Evidence from preclinical and observational studies
Viswanath Das et al.
Medicinal Research Reviews 2024, 1–34
По мере старения населения мира будет увеличиваться потребность в эффективных методах лечения нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением. Деменция является одной из основных причин возрастных нарушений когнитивных функций человека, ведущих в большинстве случаев к полной зависимости от лиц, осуществляющих уход. Деменция вследствие болезни Альцгеймера является одним из ведущих неврологических заболеваний у стареющего населения. Существующие терапевтические подходы к лечению этого расстройства являются исключительно симптоматическими, поэтому возникает необходимость в новых потенциальных решениях. Одним из перспективных подходов является использование соединений, которые уже присутствуют на рынке. Данный обзор посвящен анализу перепрофилированных препаратов в области нейродегенеративных заболеваний, причем особое внимание уделено терапевтическому потенциалу противоопухолевых препаратов для лечения деменции, вызванной болезнью Альцгеймера. Исследователи признают, что перепрофилирование лекарств является экономически эффективной, многообещающей и привлекательной стратегией открытия и разработки лекарств от болезни Альцгеймера. Леналидомид является одобренным препаратом для лечения множественной миеломы, лимфомы и миелодиспластического синдрома. Исследования леналидомида на доклинических моделях болезни Альцгеймера отсутствуют, однако он продемонстрировал нейропротекторный эффект на доклинических моделях бокового амиотрофического склероза, множественной системной атрофии и болезни Паркинсона. Предположительно его нейропротекторное действие является результатом изменения уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. С 2022 г. проводится клиническое исследование фазы 2 с леналидомидом, целью которого является анализ амилоидной нагрузки на мозг до и после введения дозы препарата у пациентов с легкими когнитивными нарушениями, вызванными болезнью Альцгеймера. Тамибаротен является синтетическим ретиноидом, одобренным для лечения острого промиелоцитарного лейкоза. Обнаружено, что он обладает ингибирующим потенциалом в отношении вирусного шиповидного белка омикронного варианта SARS-CoV2 и может быть потенциальным кандидатом для разработки потенциальных терапевтических средств для лечения омикронного варианта COVID19. Тамибаротен также продемонстрировал нейропротекторную активность на доклинических моделях. Однако результаты исследования фазы 2 с тамибаротеном до сих пор не опубликованы. Ралоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена, является одобренным FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) препаратом, который помогает снизить риск рака молочной железы у женщин. Препарат также защищает от нейротоксичности, вызванной олигомерами амилоида-b. Клинические исследования ралоксифена при лечении болезни Альцгеймера немногочисленны и направлены на изучение его безопасности и эффективности. В одном из них 42 пациента были рандомизированы для приема ралоксифена или плацебо. Показатели когнитивных изменений различались незначительно между группой лечения и группой плацебо. Кроме того, не было различий в оценке деменции, повседневной активности, комплексного показателя образа жизни, поведения или глобального познания. В обзоре также приведены данные и других перепрофилированных препаратов (лапатиниб, нилотиниб, маситиниб и др.).
4. Эффективность эмпаглифлозина в качестве вспомогательного средства терапии циталопрамом при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
Efficacy of empagliflozin as adjunctive therapy to citalopram in major depressive disorder: a randomized double-blind, placebocontrolled clinical trial
Atefeh Zandifar et al.
BMC Psychiatry 2024, 24, 163
Большое депрессивное расстройство является одним из самых распространенных психиатрических заболеваний. Это тяжелое психическое расстройство, которое может быть изнурительным для человека. Наиболее распространенной терапией при большом депрессивном расстройстве является назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин, флуоксетин, сертралин и циталопрам. Эти препараты блокируют транспорт 5-гидрокситриптамина в пресинаптических нейронах, что способствует повышению уровня серотонина в мозге. Антидепрессанты преимущественно стимулирующего действия (флуоксетин, венлафаксин, бупропион, милнаципран, кломипрамин, имипрамин) используются для лечения больных с депрессией, сопровождающейся заторможенностью, гиперсомнией, апатией и тоской. Антидепрессанты преимущественно седативного действия (пароксетин, миртазапин, амитриптилин, миансерин) показаны при тревожной депрессии, безотчётном беспокойстве, плохом сне, угрюмой раздражительности. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина наиболее эффективны после несколько недель непрерывного использования. Однако одним из возможных осложнений, которые могут возникнуть в течение первых нескольких недель после начала приема этих лекарств, является гипонатриемия. Эмпаглифлозин является мощным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Он применятся для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В данной публикации проанализирован эффект эмпаглифлозина по сравнению с плацебо на снижение выраженности депрессивных симптомов у пациентов с большим депрессивным расстройством средней и сильной степени тяжести. 90 участников 8-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования в возрастном диапазоне 18–60 лет были случайным образом разделены на две группы, получавшие плацебо или эмпаглифлозин в сочетании с циталопрамом. Циталопрам сначала применялся в дозе 20 мг в день в течение двух недель, затем увеличивали дозу до 40 мг ежедневно. Эмпаглифлозин был назначен в дозе 10 мг в день. По сравнению с контрольной группой у пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось заметное улучшение в снижении тяжести симптомов депрессии с течением времени. Еще в одном клиническом исследовании с участием пожилых пациентов с сахарном диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью эмпаглифлозин не только улучшил их физическое состояние, но и когнитивные функции. Имеющееся исследования показали, что эмпаглифлозин также может играть положительную роль в снижении мозговых осложнений, связанных с болезнью Альцгеймера и диабета 2 типа. По результатам клинических исследований можно предположить, что использование эмпаглифлозина вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина в качестве стартового лечения может иметь значительные клинические преимущества, особенно в отношении улучшения симптомов депрессии. В публикации рекомендуется дальнейшее изучение эмпаглифлозина в качестве дополнительного средства для терапии большого депрессивного расстройства с бо́льшим размером выборки и более длительным периодом наблюдения.
5. Нейродегенерация, митохондрии и антибиотики
Neurodegeneration, Mitochondria, and Antibiotics
Juan M. Suarez-Rivero et al.
Metabolites 2023, 13(3), 416
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов и синапсов в центральной и/или периферической нервной системе. Реальные терапевтические возможности являются лишь паллиативным средством, поскольку молекулярные механизмы, лежащие в основе этих состояний, до конца не выяснены. Митохондриальная дисфункция часто встречается при нейродегенеративных заболеваниях и, как полагают, участвует в патомеханизме этих расстройств. Таким образом, многообещающими являются методы лечения, направленные на улучшение функции митохондрий. Хотя митохондриально-направленные методы лечения ограничены, появляются новые результаты исследований, которые раскрыли терапевтический потенциал некоторых групп антибиотиков. Эти препараты обладают плейотропными эффектами, выходящими за рамки их противомикробной активности, например, противовоспалительными или митохондриально-защитными свойствами. В данном обзоре рассмотрено применение антибиотиков в качестве потенциального метода лечения нейродегенеративных заболеваний. Накопление железа и перекисное окисление липидов в различных областях мозга были предложены в качестве ключевых факторов, вызывающих многие нейродегенеративные заболевания. Часто наблюдаемое избыточное накопление железа и перекисное окисление липидов сопровождается окислительным стрессом и митохондриальной дисфункцией, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов. Миноциклин, полусинтетический тетрациклиновый антибиотик второго поколения, является известным хелатором металлов, поэтому в последних исследованиях его предлагают в качестве потенциального средства лечения заболеваний головного мозга при наличии в нем избытка железа. Комбинированное лечение дефероксамином и миноциклином способствует мощному синергическому эффекту, снижающему гибель нейронов и уменьшающему накопление железа, тем самым уменьшая повреждение головного мозга и улучшая неврологический дефицит. Эти результаты позволяют предположить, что металлхелатирующие свойства миноциклина позволяют считать его перспективным кандидатом для лечения заболеваний, связанных с перегрузкой железом. Другие тетрациклины, такие как доксициклин, также обладают железохелатирующей активностью, но не обеспечивают цитопротекцию при эффективных концентрациях миноциклина. Болезнь Паркинсона - второе по распространенности дегенеративное заболевание организма. Клинические проявления включают тремор покоя, дисфункцию соматомоторной системы, а также немоторные симптомы, такие как нервно-психические расстройства, нарушения сна или потерю концентрации. В настоящее время не существует радикального лечения болезни Паркинсона. Большинство фармакологических препаратов предназначены для снижения агрегации aльфа-синуклеина, нейровоспаления и митохондриальной дисфункции. В этом контексте доксициклин был предложен как потенциальное средство лечения болезни Паркинсона, поскольку он уменьшает нейровоспаление и окислительный стресс, а также предотвращает агрегацию альфа-синуклеина на доклинических моделях болезни Паркинсона. Лечение доксициклином вызывает конформационные изменения олигомеров альфа-синуклеина, которые уже не способны образовывать фибриллы. В обзоре подробно рассмотрены возможности терапии антибиотиками и других нейродегенеративных заболеваний (боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона), а также некоторых нервно-психических заболеваний.
6. Обновленная информация об антиоксидантной терапии с эдаравоном: расширенное применение при нейродегенеративных заболеваниях
Update on Antioxidant Therapy with Edaravone: Expanding Applications in Neurodegenerative Diseases
Toru Yamashita et al.
International Journal of Molecular Sciences 2024, 25(5), 2945
Мозг, богатый липидами и потребляющий большое количество кислорода, восприимчив к повреждению в результате окислительного стресса. Окислительный стресс вызван дисбалансом между производством и накоплением активных форм кислорода в клетках и тканях и способностью биологической системы к детоксикации этих реактивных продуктов. Окислительный стресс связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, депрессия и рассеянный склероз. Кроме того, он играет важную роль в патогенезе острого ишемического инсульта. Образование свободных радикалов и последующее окислительное повреждение может быть фактором тяжести инсульта. Поэтому несколько антиоксидантов с продемонстрированным или прогнозируемым положительным действием против окислительного стресса недавно были зарегистрированы как препараты для лечения инсульта. Эдаравон (MCI-186) первоначально был одобрен для лечения острого ишемического инсульта и благодаря своему антиоксидантному и противовоспалительному действию использовался в клинической практике для лечения острой ишемии головного мозга и бокового амиотрофического склероза. Боковой амиотрофический склероз - это нейродегенеративное заболевание, при котором повреждаются нервные клетки, отвечающие за произвольно сокращающиеся мышцы. Это те мышцы, которые отвечают за жевание, дыхание, ходьбу и речь. Пациент не может их контролировать, вследствие чего они ослабевают и атрофируются. Заболевание со временем прогрессирует, и большая часть пациентов с боковым амиотрофическим склерозом умирает от дыхательной недостаточности в течение 3-5 лет с момента появления симптомов. В мае 2017 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) разрешило использовать эдаравон для лечения бокового амиотрофического склероза. Клиническое исследование с участием 137 пациентов с боковым амиотрофическим склерозом показало, что прием эдаравона сопровождается замедлением темпа снижения уровня функциональной активности и качества жизни при условии его раннего введения в курс терапии бокового амиотрофического склероза. Эдаравон вводился внутривенно капельно по следующей схеме: в начале терапии ежедневно на протяжении 14 дней, затем 14 дней перерыва, затем длительность приема сокращалась до 10 дней также с перерывом в 14 дней. 137 участников были разделены на группы, одна из которых получала эдаравон, вторая – плацебо. На 24-й неделе терапии у пациентов, получавших эдаравон, было зафиксировано более существенное снижение прогрессирования функциональных нарушений по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями были кровоподтеки, дисфагия и запоры, но их частота между группами, получавшими эдаравон и плацебо, не различалась. Наиболее частым серьезным нежелательным явлением была дисфагия, которая отмечалась в 12% случаев в обеих группах. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности эдаравона, однако однозначную эффективность препарата выявить не удалось.
7. Разработка лекарств от болезней Альцгеймера и Паркинсона: куда нам идти сейчас?
Drug Development for Alzheimer’s and Parkinson’s Disease: Where Do We Go Now?
Lisa Sequeira et al.
Preprint, 2024
Нейродегенеративные заболевания представляют собой совокупность прогрессирующих, хронических и неизлечимых неврологических расстройств, характеризующихся потерей нейронов и синаптических связей, которые необратимо приводят к ряду событий, обычно связанных с двигательной инвалидностью, когнитивными нарушениями и деменцией. К наиболее частым нейродегенеративным заболеваниям относятся болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и боковой амиотрофический склероз. Этиология нейродегенерации до конца не ясна, и начало нейродегенерации может предшествовать клиническим симптомам на много лет. Однако общепризнано, что патогенез нейродегенеративных заболеваний является многофакторным и включает в себя сложную комбинацию генетических, экологических и эндогенных факторов, действующих совместно или независимо. Несмотря на интенсивные исследования, проведенные до сих пор, доступные методы лечения нейродегенеративных заболеваний обеспечивают симптоматическое и паллиативное облегчение лишь в ограниченном количестве случаев и не способны изменить прогрессирование заболевания. В обзоре изложены основные признаки болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, а также доступные средства для фармакологического лечения и будущие направления разработки новых препаратов для лечения этих нейродегенеративных заболеваний. Болезнь Альцгеймера - необратимое, сложное и прогрессирующее заболевание нервной системы, приводящее к когнитивным нарушениям и потере памяти. При этом прогрессирующее разрушение нейронов может привести к проблемам с речью и серьезным трудностям при чтении и письме. Болезнь Альцгеймера характеризуется обширной атрофией головного мозга, вызванной двумя основными нейропатологическими факторами - образованием b-амилоидных бляшек и появлением нейрофибриллярных клубков, которые приводят к потере нейронов и синаптическим изменениям в отдельных областях мозга. Болезнь Паркинсона - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание и самое распространенное двигательное расстройство. Клинические проявления болезни Паркинсона включают четыре основных двигательных симптома: брадикинезию, тремор покоя, ригидность и постуральную нестабильность. У пациентов с болезнью Паркинсона также могут наблюдаться многочисленные немоторные симптомы, такие как вегетативная недостаточность, когнитивные нарушения, нервно-психические и сенсорные проблемы. В настоящее время фармакотерапия болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона состоит из препаратов, одобренных FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), регулирующих уровни нейромедиаторов. К сожалению, они предоставляют только симптоматические преимущества, поскольку не могут изменить течение этих заболеваний. Поэтому в последнее время появляется все больше исследований, направленных на нетрадиционные мишени, такие как повышенный окислительный стресс, дисгомеостаз металлов (железа, меди), нейровоспаление и агрегация неправильно свернутого белка. В обзоре подробно проанализированы фармакологические агенты, воздействующие на окислительный стресс или аденозиновые рецепторы при нейродегенеративных заболеваниях.
8. Мазитиниб: перспективный игрок следующего сезона сериала «Лечение бокового амиотрофического склероза»
Masitinib: The promising actor in the next season of the Amyotrophic Lateral Sclerosis treatment series
Arsh Haj Mohamad Ebrahim Ketabforoush et al.
Biomedicine & Pharmacotherapy 2023, 160, 114378
Боковой амиотрофический склероз - разрушительное нейродегенеративное заболевание с плохим прогнозом, поражающее как верхние, так и нижние мотонейроны. Проявления бокового амиотрофического склероза включают генерализованный паралич мышц и нарушение важнейших двигательных функций, таких как глотание, речь и дыхание. Кроме того, во время развития заболевания могут возникнуть когнитивные и психологические нарушения, такие как депрессия, лабильные эмоции и неадаптированное социальное поведение. В настоящее время не существует окончательного лечения этого прогрессирующего заболевания, и болезнь неизлечима. Антагонист глутамата рилузол является широко доступным препаратом для модификации бокового амиотрофического склероза. В то время как рилузол приводит к умеренному увеличению продолжительности жизни при этом заболевании, это не улучшает качество жизни и не восстанавливает жизненные функции больных. Результаты клинических исследований показали, что рилузол увеличивает годовую выживаемость примерно на 35%, наиболее распространенными побочными эффектами были желудочно-кишечные симптомы, нарушение функциональных проб печени, головокружение и астения. Тауроурсодезоксихолевая кислота или таурурсодиол представляет собой желчную кислоту, синтезируемую печенью и используемую для лечения больных с холестазом. Имеется ряд исследований, в которых сообщается о нейропротекторных эффектах комбинации фенилбутирата натрия и таурурсодиола у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом. 29 сентября 2022 г. FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) одобрило использование этой комбинации для лечения больных боковым амиотрофическим склерозом. Мазитиниб - высокоселективный ингибитор тирозинкиназы, применяющийся перорально в качестве противоопухолевого, нейропротекторного и противовоспалительного агента. Имеются данные, что как ингибитор тирозинкиназы он предотвращает нейровоспаление центральной нервной системы при рассеянном склерозе, инсульте и болезни Альцгеймера. Рандомизированное клиническое исследование показало, что пациенты, получавшие маситиниб в дозе 4,5 мг/кг/день, имели пролонгированную выживаемость, составляющую около двух лет по сравнению с группой плацебо. Результаты испытания также показали, что улучшение состояния пациентов более вероятно после начала лечения мазитинибом на более ранней стадии заболевания. Клиническое исследование фазы 3 у пациентов с рассеянным склерозом показало благоприятное действие мазитиниба в поддержании двигательной функции и замедлении прогрессирования заболевания. Терапевтические эффекты препарата появились только в дозе 4,5 мг/кг, причем они не возрастали до лучших показателей вплоть до дозы 6 мг/кг. Еще одно клиническое исследование показало, что мазитиниб в дозе 6 мг/кг снижал уровень потери когнитивных функций после 24 недель лечения у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. В обзоре также подробно проанализирован механизм действия мазитиниба, а также рассмотрены препараты, представляющие терапевтическую альтернативу мазитинибу (ибудиласт, равулизумаб, метилкобаламин и др.).
9. Многоцелевая нейропротекция тиазолидиндионов при болезни Альцгеймера через нейровоспаление и ферроптоз
Multi-Target Neuroprotection of Thiazolidinediones on Alzheimer’s Disease via Neuroinflammation and Ferroptosis
Jiahui Yang et al.
Journal of Alzheimer's Disease 2023, 96(3), 927-945
Болезнь Альцгеймера является основной причиной деменция в пожилом возрасте, и ее распространенность в мире растет. В связи со сложностью патогенеза современные методы лечения заболевания во многом являются неудовлетворительными и препараты, действующие на одну мишень, не могут предотвратить прогрессирование болезни Альцгеймера. Ферроптоз - недавно открытая запрограммированная смерть клеток, характеризующаяся нарушением гомеостаза железа и липидов. Кроме накопления внеклеточных b-амилоидных бляшек и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков и нейровоспаления, у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдается прогрессирующая потеря синапсов и гибель нейронов, а также высокий окислительный стресс, который коррелирует с аномальным уровнем или перегрузкой металлов в головном мозге. Это позволяет предположить, что антиферроптотическая терапия может быть эффективной при болезни Альцгеймера. Тиазолидиндионы - это группа противодиабетических препаратов, которые улучшают инсулинорезистентность. Тиазолидиндионы, в том числе троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон могут подавлять воспалительную реакцию и клеточный ферроптоз с высокой целевой специфичностью. Поэтому, помимо их использования при диабете, проводятся исследования тиазолидиндионов в доклинических и клинических исследованиях болезни Альцгеймера. В 1997 году был одобрен первый препарат из группы тиазолидиндионов - троглитазон для лечения диабета 2 типа. В 1999 г. были введены в практику еще два препарата - росиглитазон и пиоглитазон. Однако впоследствии троглитазон и росиглитазон были запрещены из-за гепатотоксичности и высокого риска развития инфаркта миокарда. Поэтому в настоящее время в клинической практике используется только пиоглитазон в качестве перорального гипогликемического средства. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании участвовали 42 пациента с легкой формой болезни Альцгеймера и диабетом 2 типа. Участники были распределены в 2 группы, каждая из которых принимала пиоглитазон или плацебо. Обе группы также получали донепезил. Результаты показали, что пиоглитазон улучшает когнитивные функции. В другом когортном клиническом исследовании сравнивалась заболеваемость деменцией между пациентами, не страдающими диабетом, пациентами с диабетом, не использующие пиоглитазон, пациентами с диабетом с назначением пиоглитазона сроком менее 2 лет и диабетиками при приеме пиоглитазона более 2 лет. Результаты показали, что у пациентов с диабетом без применения пиоглитазона риск деменции увеличился на 23%. Пиоглитазон продемонстрировал заметные преимущества в доклинических исследованиях и клинических испытаниях на пациентах с болезнью Альцгеймера с резистентностью к инсулину. Однако клинические исследования и клиническое применение пиоглитазона ограничены у пациентов, не страдающих диабетом болезнью Альцгеймера из-за его побочных эффектов. Ретроспективное когортное исследование привело к выводу, что применение пиоглитазона связано с увеличением риска рака мочевого пузыря у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, поэтому для применения пиоглитазона необходим тщательный отбор пациентов.
10. Новые ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении нейродегенеративных заболеваний
Emerging phosphodiesterase inhibitors for treatment of neurodegenerative diseases
Yu Xiang et al.
Medicinal Research Reviews, 2024
Нейродегенеративные заболевания вызывают прогрессирующую потерю структуры нейронов и в конечном итоге приводят к их гибели. Поскольку доступные препараты оказывают лишь ограниченное симптоматическое облегчение, в настоящее время нейродегенеративные заболевания считаются неизлечимыми. К ингибиторам фосфодиэстеразы относятся препараты, обладающие разными терапевтическими эффектами. Несмотря на их различия, все препараты этого класса обладают сходным механизмом действия, который сводится к ингибированию активности различных типов фосфодиэстеразы. В человеческом организме обнаружено 11 типов фосфодиэстеразы. В одной и той же ткани содержатся фосфодиэстеразы разных типов, которые могут различаться по сродству к субстратам и по своим регуляторным свойствам. Таким образом, селективные ингибиторы отдельных типов фосфодиэстеразы могут оказывать узкоспециализированное действие на функции отдельных органов и систем. Однако даже селективные препараты часто оказываются небезопасными из-за повсеместного распространения фосфодиэстеразы в организме. Являясь единственными ферментами, гидролизующими циклические аденозин- и гуанозин-3',5'-монофосфаты, фосфодиэстеразы являются логическими мишенями для модификации нейродегенерации. В обзоре проведен обширный и подробный анализ препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний на основе ингибиторов фосфодиэстеразы. Пропентофиллин (HWA285, Aventis) является производным ксантина и неселективным ингибитором фосфодиэстеразы. Он также является ингибитором обратного захвата аденозина и ацетилхолинэстеразы. На доклинических моделях было показано, что пропентофиллин подавлял многие признаки, связанные с болезнью Альцгеймера: отложение бляшек амилоида-b, гиперфосфорилирование тау, активацию b-GSK3, улучшал вызванный амилоидом-b дефицит памяти и предотвращал гибель нервных клеток. Клиническое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3 (300 мг пропентофиллина в день) выявило значительное улучшение когнитивных функций, снижение тяжести деменции и улучшение повседневной активности пациентов с болезнью Альцгеймера. EHT0202 (этазолат) является селективным ингибитором фосфодиэстеразы 4, а также селективным и положительным модулятором рецептора GABAA с анксиолитической и антидепрессивной активностью. Двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 2 фазы у пациентов с болезнью Альцгеймера показало, что EHT0202 безопасен и в целом хорошо переносится, но значительного улучшения не наблюдалось. Рофлумиласт представляет собой селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 и препарат, одобренный FDA для лечения тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Клиническое исследование фазы 1 показало, что рофлумиласт в отдельности не оказал влияния на течение болезни Альцгеймера, но комбинация рофлумиласта и донепезила смогла ослабить нарушения вербального обучения. Исследование фазы 2 на здоровых людях продемонстрировало, что однократная доза 0,1 мг рофлумиласта оказалась безопасной и улучшила способность немедленного запоминания при выполнении вербального обучающего задания. В обзоре также приведены данные клинических испытаний и других ингибиторов фосфодиэстеразы (силденафил, ибудиласт, папаверин и др.).